青島新聞網11月5日訊（記者 韓彤彤 通訊員 陳鷟 曾潔）11月2日，治療輕度至中度阿爾茨海默癥的海洋新藥GV－971（以下簡稱“971”）獲批上市。被“記憶殺手”所困的“蘇大強”們終于有指望了。而在“971”誕生的背后，中國海洋大學院士管華詩率領團隊走了22年。

“意外”結緣褐藻膠

如果說亞歷山大·弗萊明發現青霉素，瑪麗·居里發現鐳都有一定的偶然性，那么管華詩走上研發海洋新藥“971”也有點“意外”。這個“意外”，就是他與昆布提取物——褐藻膠的結緣。用他自己的話說，這是一個“自然而然的科學發現過程”。

1969年，為了應對中國的“碘危機”，剛從山東海洋學院（中國海洋大學前身）畢業留校的管華詩，參加了國家海帶提碘新工藝工程化開發工作。然而隨著制碘技術的形成，一個新問題又出現了：每提取1噸碘會產生10噸甘露醇和60噸褐藻膠，這些副產品因為數量巨大而無法消化，制約了海藻提碘產業的發展。管華詩及時捕捉到這一信息，于1972年向國家石油化工部成功申請了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題。1982年，管華詩帶領課題組以褐藻膠為基礎原料，又成功研制了降糖素和胃腸雙重造影硫酸鋇制劑。

在做硫酸鋇制劑工藝實驗的過程中，為了降低制劑的粘稠度，他嘗試添加了一點分散劑——這是褐藻膠衍生的一種生物表面活性劑，隨后粘結現象瞬間消失。這個偶然的發現極大地觸動了管華詩：能解決硫酸鋇的粘結現象，是否也可以解決心腦血管疾病中的血液粘稠問題？能不能把這種高效能的、來自海洋的生物活性物質研制成防治心腦血管病的新藥？意外的發現和設想使管華詩興奮不已，他從此就以海洋藥物為研究方向進入了學術界，開始了海洋藥物的研究。

1985年8月，管華詩團隊研制的PSS（藻酸雙酯鈉）通過了山東省科委和衛生廳組織的專家鑒定，并作為省重點科技推廣項目迅速投產。這是我國第一個現代海洋藥物，也是世界第五個海洋藥物。1994年，管華詩團隊又成功研制了PSS的二代產品甘糖酯。

1997年管華詩院士團隊從褐藻寡糖當中篩選發現了抗阿爾茨海默癥的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。自此正式立項對971開展系統的成藥性研究?！?71”名稱來源，還原和反映了“971”發現過程。

“糖”研究成果的啟迪

早在20世紀60年代，國際上就曾掀起“向海要藥”的熱潮。但是，由于海洋生物采樣困難，分離和生物試驗工序繁雜，導致許多研究工作停滯不前，有人甚至提出了“海洋藥物是神話還是現實”的疑問。發現褐藻膠等海洋多糖物質的特性，立項研發“971”，這只是一個開始，更為艱苦卓絕的工作等著管華詩和他的團隊去挑戰。

在以后幾年中，“971”獲得包括中國在內的20余個國家或地區的專利授權。2006年，經國家食品藥品監督管理局批準，“971”順利獲得藥物臨床試驗批件。

階段性成功引發了管華詩團隊對糖類藥物更加深入的思考?！叭祟惖慕】翟从谌说恼w性，人體本身就是一個極其復雜的有機系統，越是多病因、疑難、復雜的病，越需要復雜的‘武器’來對付它”，管華詩說，“在這一點上，海洋糖類化合物成藥理論和中國的中藥原理有異曲同工之處?！?010年，管華詩院士領銜完成的項目“海洋特征寡糖的制備技術（糖庫構建）與應用開發”，獲得2009年度國家技術發明一等獎。

“高校－科研院所－企業”尋求最佳“合伙人”

化合物發明專利的成功申請，并不意味著最終成功。以上市新藥為目標，“971”還有很長的路要走，長期的繁復的臨床實驗還在等著“971”去“通關”。走出實驗室，直接面對阿爾茨海默癥患者的“971”能否達到預期的效果呢？

此時，由于科研資金所限，這一研究項目開始在全球范圍內尋求“合伙人”。2009年，美國Sinova公司以8，100萬美元（合同額）獲得了“971”全球實施許可選擇權。之后，上海綠谷制藥有限公司又以高價買回“971”的國內獨占許可實施，并與中國科學院上海藥物所簽訂《技術開發合同》，共同推進“971”的臨床研究。進入二期臨床后，由于所需資金數額巨大，上海綠谷制藥有限公司對“971”進行了“風險投資”，促成了二期、三期臨床的順利進行。2011年啟動實施二期臨床，2014年啟動實施三期臨床研究。期間，2013年，中國海洋大學與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》，明確了各方在971化合物的臨床試驗和新藥注冊過程中的權利義務。

管華詩說，新藥創制是一個復雜而漫長的系統工程?！?71”作為中國海洋大學、中科院上海藥物所、上海綠谷制藥聯合研制的海洋新藥，是三家單位通力合作、協同創新的結果，是“高校－科研院所－企業”協同攻關、合作共贏的典范。

打造中國的“藍色藥庫”

自2005年9月，管華詩團隊就構建了海洋糖庫。它主要以褐藻膠、卡拉膠、瓊膠、殼聚糖為基礎原料，目前已制備出純度高、結構清楚的海洋寡糖化合物和糖綴合物600余個。這些寡糖化合物中，有70％是世界范圍內的首次發現，中國科學家為世界海洋糖類物質的探索，做出了中國的貢獻。

2016年，管華詩倡導發起中國“藍色藥庫”開發計劃，即在全球近80年海洋藥物研發經驗與成果基礎上，以海洋生物醫藥產業崛起為目標，以創制海洋新藥為導向，匯聚國際一流的海洋藥物研發隊伍，旨在對海洋藥用生物資源進行系統、全面、有序開發。

“我們需要關鍵技術，但更需要的是將這些技術產業化的條件”，深入參與了海洋糖類物質科研成果產業化的管華詩說。他感到我國的海洋藥物出現頻率仍然太慢，生物研究與化學研究發展不匹配，影響著臨床的進度，一定程度上延緩了藥物盡快服務于人類的速度。

2019年5月，由管華詩率領的青島海洋生物醫藥研究院與制藥企業合作，成立了專注于“藍色藥庫”開發利用的新型產學研合作平臺。他激動地對媒體記者地說：“我今年正好 80歲，早該退休了。但是在中國‘藍色藥庫’的建設上，我是‘退而不休’的。如果總書記再來的話，我們就說在青島已經開始了‘藍色藥庫’聚集開發模式，實現了產學研一個嶄新的合作模式。它不是一個項目，也不是一年兩年，而是長期的一個合作的模式，目標是實現‘藍色藥庫’的有序開發！”